Приказом председателя

Комитета контроля медицинской

и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения

и социального развития

Республики Казахстан

от «____» ___________ 201__ года

№ ______

ИНСТРУКЦИЯ

 

по медицинскому применению лекарственного средства

 

ДАКАРБАЗИН МЕДАК

Торговое название

Дакарбазин медак.

 

Международное непатентованное название

Дакарбазин.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 200 мг и 500 мг.

Состав

Один флакон содержит:

активное вещество: дакарбазина цитрата эквивалентно основанию дакарбазина 200 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, маннитол.

Описание

Порошок белого или слегка желтоватого цвета или спекшаяся масса.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты.

Алкилирующие препараты. Алкилирующие препараты прочие. Дакарбазин.

Код АТХ L01AX04.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения дакарбазин быстро распределяется в тканях организма. Степень связывания с протеинами плазмы составляет 5 %. Кинетика распределения в плазме двухфазная: период первоначального распределения (период полувыведения) составляет 20 минут, терминальный период полувыведения: 0,5–3,5 часа. Дакарбазин находится в неактивной форме до момента метаболического превращения в печени под влиянием цитохрома Р450 в активные N-деметилированные формы НММТIC и MTIC. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и СYP2E1. Далее MTIC метаболизируется в 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC). Дакарбазин в основном метаболизируется в печени путем гидроксилирования и деметилирования. Приблизительно 20–50 % препарата выводится в неизмененном виде через почки.

Фармакодинамика

Препарат Дакарбазин медак относится к цитостатическим средствам. Противоопухолевый эффект обусловлен подавлением роста клеток, который не зависит от стадии клеточного деления и напрямую связан с подавлением синтеза ДНК. Препарат Дакарбазин медак обладает алкилирующим действием, также он может проявлять и другие цитотоксические эффекты.

Сам препарат Дакарбазин медак не обладает цитотоксическим действием, однако после микросомального N-деметилирования он превращается в 5‑аминоимидазол‑4‑карбоксамид и в метил-катион, которые оказывают алкилирующее действие.

Показания к применению

— метастатическая злокачественная меланома;

— болезнь Ходжкина, поздние стадии (в составе комбинированной терапии);

— саркома мягких тканей у взрослых, поздние стадии, за исключением мезотелиомы и саркомы Капоши (в составе комбинированной терапии).

 

Способ применения и дозы

После разведения препарата Дакарбазин медак 200 мг концентрация дакарбазина составляет 10 мг/мл.

После разведения препарата Дакарбазин медак 500 мг концентрация дакарбазина составляет 1,4–2,0 мг/мл.

Злокачественная меланома

Препарат Дакарбазин медак может быть использован в качестве монотерапии в дозе от 200 до 250 мг/м2 поверхности тела в сутки в виде внутривенной инъекции в течение 5 дней каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенным болюсным иньекциям препарат Дакарбазин медак можно вводить в виде кратковременных инфузий (в течение 15–30 минут).

Возможно применение препарата Дакарбазин медак в виде внутривенной инфузии в дозе 850 мг/м2 поверхности тела в сутки однократно каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

Препарат Дакарбазин медак вводится в дозе 375 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 15 дней в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (ABVD режим).

Саркома мягких тканей у взрослых

Препарат Дакарбазин медак применяется в суточной дозе 250 мг/м2 поверхности тела внутривенно (с 1-го по 5-й день) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (ADIC режим).

Лечащий врач индивидуально решает вопрос о длительности лечения в зависимости от типа и стадии заболевания, применения других цитостатических препаратов, результативности лечения, наличия побочных эффектов вследствие применения дакарбазина. В случае прогрессирующей болезни Ходжкина обычно рекомендуется применение 6 циклов комбинированной терапии в режиме ABVD. При метастатической злокачественной меланоме и при прогрессирующей саркоме тканей длительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата.

Дакарбазин в дозе до 200 мг/м2 поверхности тела может вводиться в виде медленной внутривенной инъекции. Более высокие дозы (от 200 до 850 мг/м2) следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 15–30 минут.

Перед введением дакарбазина необходимо проверить проходимость вены, для этого в вену вводят от 5 до 10 мл инфузионного раствора натрия хлорида или раствора глюкозы (5 %). Этими же растворами необходимо завершить внутривенную инфузию раствора препарата Дакарбазин медак.

После разведения в воде для инъекций без последующего разведения в растворе натрия хлорида или растворе глюкозы (5 %) растворы дакарбазина 200 мг гипоосмолярны, поэтому их необходимо вводить внутривенно медленно, например, в течение более чем 1 минуты, а не быстро болюсно в течение нескольких секунд.

Рекомендации по использованию и утилизации дакарбазина

Рекомендации по безопасному обращению с дакарбазином

Дакарбазин является противоопухолевым препаратом. Перед началом работы с данным препаратом необходимо внимательно ознакомиться с правилами работы с цитостатическими средствами. Флаконы с дакарбазином должны вскрываться специально обученным персоналом. Другие сотрудники не должны иметь контакт с препаратом. Контакт с цитостатическими средствами не рекомендуется в период беременности. Подготовка растворов препарата должна проходить в специально отведенном помещении, растворение дакарбазина должно проводиться на специальном моющемся подносе или одноразовой пластиковой пленке. Персонал, занимающийся подготовкой растворов препарата, должен быть одет в специальную униформу, защищающую глаза и кожу от попадания препарата.

Шприцы и системы должны быть правильно собраны для того, чтобы избежать разбрызгивания раствора препарата.

В случае разлития или разбрызгивания препарата технический персонал, одетый в специальную униформу, должен удалить раствор препарата при помощи специальной абсорбирующей ткани. Вся поверхность помещения, где произошло разлитие или разбрызгивание раствора дакарбазина, должна быть тщательно очищена, а загрязненные материалы должны быть утилизированы при помощи специальных пластиковых пакетов.

Подготовка для внутривенного введения

Раствор дакарбазина следует готовить непосредственно перед внутривенным введением.

Дакарбазин чувствителен к воздействию света. Во время введения контейнер с раствором препарата и система для внутривенного введения должны быть защищены от воздействия света, для этого необходимо использовать контейнеры и системы, изготовленные из светозащитного материала.

Подготовка раствора дакарбазина 200 мг

Асептически ввести 20 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть до полного растворения дакарбазина. Такой свежеприготовленный раствор предназначен для медленной внутривенной инъекции.

Для введения дакарбазина 200 мг в виде внутривенной инфузии необходимо провести дальнейшее разведение свежеприготовленного раствора дакарбазина в 200–300 мл инфузионного раствора хлорида натрия или глюкозы (5 %). Подготовленный таким образом раствор предназначен для кратковременной инфузии в течение 15–30 минут.

Подготовка раствора дакарбазина 500 мг

Асептически ввести 50 мл воды для инъекций во флакон, содержащий 500 мг препарата, и встряхнуть до полного растворения дакарбазина. Для введения дакарбазина 500 мг в виде внутривенной инфузии необходимо провести дальнейшее разведение свежеприготовленного раствора дакарбазина в 200–300 мл инфузионного раствора хлорида натрия или глюкозы (5 %). Подготовленный таким образом раствор, содержащий дакарбазин в концентрации 1,4–2,0 мг/мл, предназначен для инфузии в течение 20–30 минут.

Один флакон препарата Дакарбазин медак 200 мг и 500 мг предназначен только для однократного введения.

Подготовленный раствор дакарбазина необходимо проверить на наличие нерастворившихся частиц. Можно использовать только те растворы, которые не содержат нерастворившиеся частицы препарата.

Любое количество раствора, оставшееся после введения препарата, необходимо уничтожить. Также необходимо уничтожить флакон, содержащий раствор с нерастворившимися частицами препарата.

Утилизация

Все расходные материалы, использованные для приготовления и введения дакарбазина, необходимо уничтожить согласно инструкции по работе с цитотоксическими препаратами.

 

Побочные действия

Часто (≥ 1/ 100, < 1/10)

— анемия, лейкопения, тромбоцитопения;

(Нарушения со стороны крови являются дозозависимыми и достигают максимальных значений через 3–4 недели после начала терапии)

— потеря аппетита, тошнота, рвота.

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

— гриппоподобный синдром (слабость, озноб, лихорадка и мышечные боли)

(Гриппоподобные симптомы наблюдались во время или на следующий день после введения дакарбазина. Эти нарушения могут рецидивировать при последующих введениях дакарбазина)

Редко (≥ 1/10000, < 1/1000)

— панцитопения, агранулоцитоз;

— головные боли;

— нарушение зрения;

— сонливость, спутанность сознания, летаргия;

— судороги, парез лицевого нерва, приливы;

— диарея;

— повышение уровня печеночных ферментов (щелочной фосфатазы);

— некроз печени вследствие окклюзии печеночных вен (лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени, желтуха и шок);

(Описан случай с летальным исходом)

— нарушение функции почек;

— эритема, макулопапулезная экзантема, крапивница, анафилактические реакции;

— алопеция, гиперпигментация кожи, фотосенсибилизация;

— раздражение в месте инъекции, локальная боль, некроз в случае экстравазации.

Считается, что раздражение в месте введения препарата, а также некоторые системные побочные реакции развиваются в результате воздействия продуктов световой деградации.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к дакарбазину и вспомогательным веществам;

— беременность и период кормления грудью;

— лейкопения и/или тромбоцитопения;

— тяжелые заболевания печени и почек;

— ветряная оспа;

— опоясывающий лишай.

Лекарственные взаимодействия

Растворы препарата Дакарбазин медак химически несовместимы с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и гидрокарбонатом натрия.

При назначении препарата Дакарбазин медак после или одновременно с другими препаратами, обладающими миелотоксическим действием (цитостатики или радиотерапия), возможно усиление миелотоксического действия.

При назначении препарата Дакарбазин медак совместно с другими препаратами, также метаболизирующимися при помощи системы цитохрома Р450, следует соблюдать осторожность. Дакарбазин может усилить эффект метоксипсоралена вследствие своей фотосенсибилизирующей активности.

Особые указания

Необходимо, чтобы внутривенное введение препарата Дакарбазин медак проводилось под наблюдением онколога-химиотерапевта в условиях, позволяющих проводить регулярное наблюдение за клиническими, биохимическими и гематологическими эффектами препарата во время лечения и после его окончания.

В случае возникновения тяжелых желудочно-кишечных осложнений необходимо применение противорвотных средств. Так как на фоне применения дакарбазина возможно развитие тяжелых желудочно-кишечных и гематологических нарушений, перед началом каждого курса введения дакарбазина необходимо проводить тщательную оценку соотношения «польза/риск» от проводимой терапии.

Больные с почечной и печеночной недостаточностью

В случаях почечной или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести снижения дозы препарата Дакарбазин медак не требуется. У больных с сочетанной почечной и печеночной недостаточностью выведение дакарбазина замедляется. В случае появления тяжелых нарушений со стороны почек или печени или реакции гиперчувствительности введение препарата необходимо немедленно прекратить.

Пожилые больные

Специальных инструкций для применения у пожилых пациентов нет.

Дети

Отсутствуют доказательные данные о возможности использования дакарбазина в педиатрической практике.

Врач, проводящий лечение препаратом Дакарбазин медак, должен быть осведомлен о возможном тяжелом осложнении терапии, связанном с окклюзией печеночных вен, в результате которого может развиться некроз печени. В случае подозрения на развитие окклюзии печеночных вен рекомендовано раннее назначение высоких доз глюкокортикоидов (например, гидрокортизона в дозе 300 мг/сутки) совместно или без введения фибринолитических препаратов (гепарин или тканевой активатор плазминогена). В случае развития окклюзии печеночных вен дальнейшее применение препарата Дакарбазин медак противопоказано.

Длительная терапия препаратом Дакарбазин медак может оказать кумулирующий токсический эффект на костный мозг. Учитывая возможность развития миелотоксичности, необходимо вести постоянное наблюдение за количеством лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Нарушения со стороны крови являются дозозависимыми и достигают максимальных значений через 3–4 недели после начала терапии. Развитие миелотоксичности может стать причиной приостановления или отказа от проведения химиотерапии.

Попадание препарата во внесосудистое пространство может служить причиной развития сильной боли и повреждения тканей. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение препарата Дакарбазин медак необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену.

Препарат Дакарбазин медак обладает умеренным иммуносупрессивным действием.

В период лечения дакарбазином следует избегать одновременного применения гепатотоксичных препаратов и употребления алкоголя.

Мужчинам необходимо пользоваться контрацептивами во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения дакарбазином.

Беременность и период лактации

Дакарбазин обладает мутагенным, канцерогенным и тератогенным действием, поэтому препарат Дакарбазин медак противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Дакарбазин медак может оказывать влияние на вождение или управление техникой из-за возможного воздействия на центральную нервную систему или из-за развития тошноты и рвоты.

 

Передозировка

Симптомы: тяжелая супрессия костного мозга вплоть до аплазии костного мозга, которая развивается только через 2 недели после начала терапии.

Время до развития максимального снижения уровня лейкоцитов и тромбоцитов составляет до 4 недель.

Лечение: даже при подозрении на передозировку необходим длительный и регулярный контроль за показателями кроветворной системы. Не существует специфических антидотов. Следовательно, необходимо применять все необходимые меры предосторожности, чтобы избежать передозировки данного препарата.

 

Форма выпуска и упаковка

По 200 мг или 500 мг препарата во флаконах из темного стекла, укупоренных бутиловыми резиновыми пробками под обкатку.

По 1 (для дозировки 500 мг) или 10 (для дозировки 200 мг) флаконов в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках.

 

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Растворы дакарбазина должны быть защищены от света и во время введения.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Разведенный раствор необходимо использовать немедленно.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Онкомед Мануфакчуринг а.с., Чешская республика.

 

Владелец регистрационного удостоверения и упаковщик

медак ГмбХ, Германия.

 

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

ТОО «Сhemothera» (Хемотера), Алматы, 050060, пр. Гагарина, 258 В, бизнес‑центр «Азия», офис 318, телефон, факс: +7 727 396-20-37,

эл. адрес: a.tushakova@medac.de